Minęło 5 lat od wydarzeń w pierwszej części Borderlands; Przystojny Jack (Handsome Jack), główny antagonista gry, przejął władzę w Korporacji Hyperion, ogłosił się władcą Pandory i przywłaszczył sobie osiągniecie odkrycia Skarbca (The Vault) oraz za zabicie Niszczyciela (The Destroyer). Jack również przysłonił większość światła słonecznego, umieszczając na orbicie ogromną bazę w kształcie litery H, umieszczoną pomiędzy planetą, a jej księżycem, tworząc wrażenie "Wielkiego Brata" wzdłuż i wszerz całej planety. Nowa grupa Łowców Skarbców (Vault Hunters) w Borderlands 2 ma za zadanie zabić Jacka i przywrócić pokój Pandorze.

Borderlands 2 rozpoczyna się w pociągu razem z głównymi bohaterami, podróżującymi w niesprecyzowanym kierunku, w celu rozpoczęcia poszukiwań skarbców. Ich podróż okazuje się być pułapką zastawioną przez Przystojnego Jacka, mającą na celu zabić każdego, kto poszukuje Skarbca. Łowcy Skarbców utrzymują się przy życiu na tyle długo, by dotrzeć do wagonu wypełnionego ładunkami wybuchowymi i kukłą przypominającą Przystojnego Jacka. Detonacja ładunków powoduję katastrofę pociągu w arktycznych pustkowiach. Gra rozpoczyna się w momencie, w którym Łowcy Skarbców budzą się i widzą Claptrapa kopiącego w szczątkach. Następnie Anioł Stróż (Guardian Angel) kontaktuje się z nimi i wyjaśnia, że Przystojny Jack musi zginąć. Radzi, aby najpierw wyrwać ze szponów Hyperiona pierwszych Łowców Skarbców, którzy pomogą osiągnąć ten cel.